L’uso a lungo termine di farmaci da prescrizione e da banco può indurre carenze di micronutrienti clinicamente rilevanti che possono svilupparsi gradualmente nel corso di mesi o addirittura anni. Sfortunatamente, le carenze nutrizionali si presentano raramente e, con l’eccezione dei problemi più comuni e conclamati di micronutrienti, molti operatori sanitari non sono a conoscenza della carenza o dell’eccesso di micronutrienti. Ciò può portare a un’errata attribuzione di stati di carenza a uno stato patologico o allo stesso processo di invecchiamento [1] e può ritardare la diagnosi. L’esaurimento dei micronutrienti indotto dai farmaci può essere l’origine di sintomi altrimenti inspiegabili, alcuni dei quali potrebbero influenzare la conformità al farmaco [2].

Le interazioni farmaco-nutriente sono definite come relazioni fisiche, chimiche, fisiologiche o fisiopatologiche tra un farmaco e un nutriente e tipicamente coinvolgono molteplici fattori [3,4]. I farmaci possono influenzare l’assunzione di cibo, la digestione dei nutrienti, l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo in forme attive, la funzione, il catabolismo e l’escrezione [5,6]. Inoltre, la presenza di proteine ​​di trasporto, recettori ed enzimi specifici del composto in diversi tessuti altera il modello e la posizione in cui i farmaci e i nutrienti interagiscono, creando decine di possibili interazioni tessuto-specifiche [4,5] e fare previsioni sugli effetti clinici è complicato. Anche l’etanolo e il tabacco influenzano i micronutrienti in modi simili ai farmaci, ma in questo approfondimento parliamo della carenza di micronutrienti connessi all’assunzione di farmaci.

Secondo diversi studi, le condizioni croniche più spesso presenti nei pazienti di età superiore ai 45 anni che richiedono un uso cronico di farmaci includono ipertensione, iperlipidemia, artrite, diabete, depressione, asma, cardiopatia ischemica, e broncopneumopatia cronica ostruttiva   [7]. I dati del National Health Interview Survey hanno mostrato che la prevalenza dell’ipertensione tra gli adulti era del 29,0% nel 2011-2014 e aumentava con l’età [8]. Inoltre, al 12% degli individui di età compresa tra 45 e 64 anni e al 29,4% di età ≥65 anni è stata diagnosticata una malattia cardiaca (tutti i tipi), il 27,4% di tutti gli adulti di età ≥20 anni presentava ipercolesterolemia e l’11,9% aveva il diabete. Sebbene solo il 3,4% degli adulti avesse un grave disagio psicologico, inclusa la depressione, questi adulti avevano maggiori probabilità di avere broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattie cardiache e diabete [9]. Ciò suggerisce che c’è una maggiore prevalenza di depressione negli individui con malattie croniche. Un numero considerevole di adulti ha riferito di avere condizioni che possono giustificare l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi, inclusa l’artrosi, che è la causa più comune di disabilità negli anziani, così come lombalgia (28,1% di adulti), forte mal di testa o emicrania (15,3%) e dolore al collo (14,6%). La prevalenza complessiva dell’asma tra gli adulti è del 7,6%, ma questo tasso aumenta con l’obesità (11,1%), in particolare tra le donne (14,6%). Inoltre, un numero considerevole di donne (26,7%) di età < 45 anni ha riferito l’uso regolare di contraccettivi orali.

Dato il gran numero di farmaci attualmente disponibili, il numero di studi di ricerca che esaminano le potenziali interazioni farmaco-nutriente è piuttosto limitato. Una ricerca su Pubmed ha rivelato che il numero di studi di ricerca pubblicati che descrivono i potenziali effetti delle interazioni farmaco-farmaco supera di 100 volte quelli che descrivono le interazioni farmaco-nutriente. Spesso le risorse sulle interazioni farmaco-nutrienti che sono prontamente disponibili per gli operatori sanitari ripetono semplicemente gli stessi elenchi di esempi obsoleti o oscuri e raramente forniscono una prospettiva sul grado o sulla qualità delle prove a sostegno. È necessaria una revisione completa e aggiornata delle potenziali interazioni farmaco-nutriente con l’uso dei farmaci più spesso prescritti per le condizioni comunemente diagnosticate tra la popolazione adulta. Pertanto, l’obiettivo di questo approfondimento è aggiornare le prove disponibili in relazione a queste condizioni e aumentare la consapevolezza dei potenziali problemi legati alla nutrizione con l’uso cronico di farmaci comunemente prescritti.

Inibitori della pompa protonica (PPI)

L’azione principale degli PPI è ridurre la produzione di acido gastrico. Pertanto, con l’uso di PPI può verificarsi un ridotto assorbimento di micronutrienti che dipendono dal basso pH per l’assorbimento nelle cellule intestinali.

Vitamina B12

L’acido gastrico è necessario per rimuovere la B12 dalle proteine ​​alimentari per l’assorbimento intestinale. La forma della vitamina B12 negli alimenti fortificati e negli integratori alimentari non richiede acido gastrico e proteolisi per liberarla dal legame proteico.

Sono state riportate prove contrastanti sulla relazione tra l’uso di PPI e lo stato di vitamina B12 negli adulti. Studi caso-controllo e di coorte prospettica che misurano la B12 sierica negli anziani hanno determinato che l’uso di PPI per almeno 12 mesi era associato a un aumentato rischio di carenza di B12 [10,11,201]. Questa relazione persisteva anche quando si adattava all’uso di multivitaminici o all’integrazione con la sola vitamina B12 [10,11]. Tuttavia, un’analisi trasversale di pazienti anziani in terapia con PPI per più di tre anni non ha riscontrato differenze significative nei livelli sierici di B12 rispetto ai non utilizzatori di PPI, dopo aggiustamento per età, livelli di proteina C-reattiva e infezione da Helicobacter pylori [202] . È possibile che i risultati di questo studio riflettano un “effetto utente salutare” dato che gli utenti di PPI che hanno ricevuto integratori di vitamina B12 per via parenterale, cioè i pazienti che hanno sviluppato una carenza di B12 a seguito dell’uso di PPI, sono stati esclusi. Pochi studi di intervento a lungo termine hanno valutato gli effetti della terapia con PPI sullo stato di B12 ei risultati di tali studi sono incoerenti [12,13]. L’eterogeneità nelle popolazioni dello studio, ad esempio età, tasso di aderenza, piccola dimensione del campione, disegno dello studio, dose e parametri scelti per valutare lo stato di B12 (siero, urina, acido metilmalonico) possono spiegare risultati diversi tra gli studi trasversali e di intervento [203]

Fattori di rischio specifici possono rendere alcuni individui più suscettibili a una carenza di vitamina B12 con l’uso di PPI. I risultati collettivi di piccoli studi di intervento a breve termine indicano che l’omeprazolo compromette la secrezione acida e inibisce l’assorbimento intestinale della vitamina B12 legata alle proteine, specialmente nei fumatori e durante l’infezione concomitante da H. pylori, che aumenta l’effetto di aumento del pH degli IPP e aumenta il rischio di gastrite atrofica [13,14,15,16]. Uno studio di coorte prospettico su 49 pazienti H. pylori-positivi ha determinato che coloro che hanno sviluppato gastrite atrofica (~33%) durante l’assunzione di omeprazolo in media per cinque anni avevano livelli sierici di B12 significativamente più bassi rispetto al basale, mentre coloro che non hanno sviluppato gastrite atrofica avevano nessun cambiamento nello stato B12 [12]. L’età è un altro potenziale fattore di rischio per la carenza di vitamina B12 con l’uso di PPI. Gli studi trasversali precedentemente descritti che hanno mostrato un rischio più elevato di carenza di B12 (misurato dai livelli sierici di B12) con l’uso a lungo termine di PPI sono stati condotti in adulti di età >60 anni [10,11]. Dato che gli anziani sono già suscettibili alla carenza di vitamina B12, questa potrebbe essere un’interazione nutriente-farmaco preoccupante per questa popolazione [204] 

Inoltre, alcune scelte dietetiche possono influenzare il rischio di carenza. L’evidenza suggerisce che gli effetti dell’omeprazolo sullo stato di vitamina B12 sono dovuti esclusivamente a una ridotta secrezione di acido gastrico e non a fattori intrinseci alterati [206]. Pertanto, bere succo di frutta acido in concomitanza con B12 può migliorare l’assorbimento negli utilizzatori di PPI, come dimostrato in un piccolo studio di assorbimento in anziani ipocloridrici che assumono omeprazolo [14].

In sintesi, è stato osservato che l’uso di PPI riduce l’assorbimento di B12 legato alle proteine ​​e può portare a una carenza di B12 in alcuni individui, sebbene i risultati siano contrastanti. Riflettendo questo, l’aggiornamento 2017 della pratica clinica dell’American Gastroenterological Association (AGA) ha concluso che attualmente non ci sono prove sufficienti per raccomandare lo screening di routine dello stato della vitamina B12 o l’integrazione di routine dei pazienti che assumono PPI [207]. Tuttavia, alcuni utilizzatori di PPI, inclusi gli anziani, individui con gastrite atrofica e/o infezione da H. pylori e metabolizzatori lenti di omeprazolo possono essere a maggior rischio di carenza di vitamina B12.  

Vitamina C

La vitamina C è altamente concentrata nel succo gastrico, dove si trova prevalentemente nella sua forma antiossidante biologicamente attiva, l’acido ascorbico (AA) [18]. Oltre ad agire come antiossidante, l’Acido Ascorbico nel succo gastrico funziona per eliminare i nitriti potenzialmente cancerogeni dalla saliva [2,18]. In questo processo, l’Acido Ascorbico viene convertito nella sua forma inattiva, l’acido deidroascorbico (DHAA), che non può essere assorbito nell’intestino. Tuttavia, può essere riconvertito in AA attraverso un processo di riassorbimento pH-dipendente [18]. Il trattamento con 40 mg/die di omeprazolo per quattro settimane in volontari con e senza infezione da Helicobacter  pylori ha ridotto significativamente la proporzione di AA rispetto alle concentrazioni totali di vitamina C nel succo gastrico di tutti i volontari e ha aumentato il pH intragastrico [18]. L’interazione tra il trattamento con omeprazolo e vitamina C è stata più pronunciata nei pazienti con infezione da H. pylori poiché questi soggetti hanno anche sperimentato riduzioni significative delle concentrazioni totali di vitamina C nel succo gastrico. Questo risultato è stato successivamente confermato in un altro studio di intervento a breve termine sull’omeprazolo con un disegno simile [19].

Studi osservazionali e di intervento a breve termine hanno dimostrato che l’uso di PPI può anche essere collegato alla riduzione dei livelli di vitamina C nel siero/plasma nei pazienti con infezione da H. pylori. In uno studio osservazionale, i pazienti con infezione da H. pylori avevano livelli plasmatici di vitamina C inferiori di almeno il 30% rispetto ai pazienti negativi per H. pylori [20]. Tuttavia, anche l’assunzione con la dieta di vitamina C nei pazienti infetti era inferiore rispetto ai volontari non infetti. Al contrario, due studi di intervento a breve termine (quattro settimane) hanno riscontrato una riduzione dei livelli circolanti di vitamina C nei pazienti con infezione da H. pylori che assumevano omeprazolo indipendentemente dall’assunzione con la dieta [21,22].

Data l’evidenza che l’omeprazolo aumenta il rapporto tra DHAA e vitamina C totale nel tratto gastrointestinale, livelli più bassi di vitamina C circolanti con l’uso di PPI nei pazienti con infezione da H. pylori possono essere dovuti alla ridotta biodisponibilità intestinale della vitamina C. Tuttavia, il meccanismo esatto alla base di questa osservazione deve ancora essere chiarito. Ad oggi, il significato clinico dell’interazione tra omeprazolo e vitamina C non è chiaro.

Ferro

Il ferro non eme è la forma predominante di ferro che si trova negli alimenti vegetali e deve essere ridotto prima dell’assorbimento nell’intestino tenue. Pertanto, l’uso di PPI può influire sul suo assorbimento. Tuttavia, ci sono poche prove conclusive di un aumento del rischio di carenza di ferro negli utilizzatori di PPI a breve termine. Alcuni casi clinici hanno documentato che l’acloridria indotta da omeprazolo può compromettere la risposta alla supplementazione di ferro in pazienti che erano precedentemente carenti di ferro [23]. Non sono stati segnalati casi di ridotta risposta del ferro con l’uso di omeprazolo in soggetti con carenza di ferro. Inoltre, un piccolo studio esplorativo di intervento incrociato su nove adulti sani non ha riscontrato differenze nell’assorbimento del ferro tra la fase di controllo e una fase di trattamento con omeprazolo di quattro giorni [208]. In uno studio su pazienti con sindrome di Zollinger Ellison, una malattia in cui i tumori provocano una produzione eccessiva di acido nello stomaco, l’uso di PPI non è stato associato a una diminuzione dello stato del ferro [209].

Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo su pazienti adulti, la terapia cronica con PPI per più di un anno è stata associata a una diminuzione significativa dell’emoglobina, dell’ematocrito e del volume corpuscolare medio rispetto al basale, mentre non sono state osservate alterazioni ematologiche nei controlli appaiati [210]. In un ampio studio caso-controllo su 77.046 pazienti con diagnosi di carenza di ferro, l’odds ratio (OR) per lo sviluppo di questa condizione era 2,49 volte superiore (intervallo di confidenza (CI): 2,35-2,64) per i pazienti che assumevano PPI per almeno 2 anni [211]. Inoltre, è stato riscontrato che l’uso di PPI per più di un anno riduce i requisiti di flebotomia per i pazienti con emocromatosi ereditaria. Questo stesso studio ha anche scoperto che l’uso di PPI per una settimana ha ridotto l’assorbimento del ferro non eme del 50% in questi individui [212].

In sintesi, ci sono alcune prove che indicano che l’uso di PPI può avere un impatto negativo sull’assorbimento del ferro. Gli utilizzatori di PPI già a rischio elevato di carenza di ferro o quelli con carenza di ferro preesistente possono essere maggiormente a rischio di un ridotto assorbimento di ferro durante la terapia con PPI. Simile alla sua posizione sul monitoraggio di routine dello stato della vitamina B12 in coloro che assumono PPI, l’AGA attualmente non raccomanda il monitoraggio di routine dello stato del ferro [207].

Calcio

Come per i nutrienti discussi sopra, l’assorbimento del calcio nell’intestino tenue è influenzato dal pH gastrico. Pertanto, sono state sollevate preoccupazioni simili per quanto riguarda l’uso di PPI, l’assorbimento del calcio e la salute delle ossa negli utilizzatori cronici di PPI [213]. Alcuni studi osservazionali hanno trovato un’associazione tra l’uso di PPI e un aumento del rischio di fratture in individui con altri fattori di rischio [24,25,26], mentre altri studi hanno riportato un aumento significativo del successivo uso di farmaci anti-osteoporosi dopo la prescrizione di PPI, a seconda della durata [214]. Recenti revisioni sistematiche e meta-analisi di studi osservazionali indicano che potrebbe esserci un modesto aumento del rischio di frattura con l’uso di PPI, ma non ci sono prove di una durata o di un effetto dose-risposta e la possibilità di confondimento residuo non può essere esclusa [215,216 ]. Sebbene sia possibile un’associazione diretta tra l’uso di PPI e il rischio di frattura, sono necessari studi randomizzati controllati (RCT) per determinare se l’uso di PPI provoca effettivamente fratture.

Altre terapie farmacologiche che inibiscono l’assorbimento di vitamine e nutrienti

Anche in caso di assunzione di altri tipi di farmaci per terapie specifiche si hanno perdite di nutrienti e vitamine, citiamo fra gli altri:

Assunzione di diuretici tiazidici, per il trattamento dell’ipertensione, causano carenze di vitamine(gruppo B, soprattutto la B1, e vitamina C) e minerali, come potassio, magnesio e calcio, e riboflavina(Vitamina B2)

Antiepilettici, come fenorbital e fenitoina alternano l’assorbimento di vitamine e calcio, e l’uso in sinergia con farmaci cortisonici riduce l’effetto della vitamina D.

Farmaci contro il diabete, come biguanidi, metformina e sulfaniluree possono creare carenze di vitamina B12, coenzima Q10 e acido folico, aune sulfaniluree come ad esempio glipizide acetoesamide, gliburide e tolazamide bloccano enzimi che servono per sintetizzare il coenzima Q10, potente e importante antiossidante.

L’uso della pillola anticoncezionale(estrogeni) e l’uso di antibiotici consumano le riserve di magnesio; quando le donne assumono estrogeni asciugano magnesio e vitamine del gruppo B, e anche molti antibiotici lo fanno.

I derivati del cortisone come prednisone e triamcinolone usati generalmente per trattare allergie, malattie immunologiche e infiammatorie ma anche di natura oncologica scaricano le riserve di calcio, magnesio e acido folico(vitamina B9), potassio, Vitamina C e D e Selenio

I derivati cortisonici come il prednisone (Cortancyl) e il triamcinolone, utilizzati per il trattamento di un gran numero di malattie allergiche, immunologiche, infiammatorie e oncologiche, diminuiscono le riserve di calcio, magnesio, acido folico (vitamina B9), potassio, selenio, vitamina C e vitamina D.

Assunzione costante di farmaci: l’importanza dell’Integrazione

In questa ottica, quando si assumono costantemente farmaci da banco oppure si ha a che fare con un periodo più o meno lungo di terapie antibiotiche, va da sé quanto sia importante l’assunzione insieme alla corretta alimentazione di integratori multivitaminici e multinutrienti, dove si ha una carenza conclamata e/o non si può correttamente assumere i principi attivi vitaminici e proteici direttamente tramite alimenti.

L’uso di Multivitaminici con omega 3 e minerali favorisce il completamento del fabbisogno di nutrienti giornaliero, supportandoci in casi come quelli sopra descritti.

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Fonti Utilizzate

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